细菌和古细菌CRISPR-Cas系统由蛋白质和RNA组成，最初是作为一种抵御入侵病毒的天然防御机制而开发的。在过去的十年里，经济衰退这些所谓的“基因剪刀”的配置具有革命性对基因工程在科学研究和医学应用领域的应用进行了深入研究。
这些工具可以被编程为针对DNA中的特定位置，并精确地修改遗传信息。例如，DNA中的致病突变可以恢复到健康的对应体。
更小的基因组编辑工具
研究人员发现，基因组编辑工具的关键成分Cas蛋白是从更小的前体蛋白进化而来的，TnpB是Cas12的祖先形式。
Cas蛋白的大尺寸给将它们递送到靶细胞带来了挑战，这促使科学家们探索使用它们较小的进化前身作为替代的基因组编辑工具。然而，人们发现这些较小的变体的功能效率较低。
苏黎世大学(UZH)药理学和毒理学研究所的Gerald Schwank领导的一个研究小组与苏黎世联邦理工学院的同事合作，现在已经解决了这一挑战。
TnpB蛋白广泛分布于各种细菌和古细菌中。研究人员研究的特异性TnpB来源于耐辐射球菌。
这种微生物以其特殊的弹性而闻名，可以承受极端条件，如寒冷、脱水、真空和酸性。它也是人类已知的最耐辐射的生物之一。
紧凑的TnpB蛋白先前已被证明在人类细胞内的基因组编辑中起作用，尽管由于DNA结合的特定要求，其效率和靶向能力受到限制。
更好的结合能力和更广泛的DNA靶序列
研究人员对TnpB蛋白进行了优化，以增强哺乳动物细胞的DNA编辑能力。在哺乳动物细胞环境中执行DNA编辑任务时，与原始蛋白相比，修改后的TnpB显示出更高的效率。
为了确定影响使用TnpB系统进行基因组编辑效率的特定DNA序列特征，研究人员评估了其在10,211个不同靶点上的表现。研究人员与苏黎世大学迈克尔·克劳萨默教授领导的团队合作，开发了一种新的人工智能模型，可以准确预测TnpB在任何给定目标位点的编辑效率。
“我们的模型可以预测TnpB在不同情况下的工作效果，使设计成功的基因编辑实验变得更容易、更快。利用这些预测，我们在小鼠肝脏和小鼠大脑中分别实现了75.3%和65.9%的效率。”
高胆固醇基因缺陷的基因编辑治疗
“对于动物实验，我们能够使用临床可行的腺相关病毒载体有效地将工具运输到小鼠细胞中。由于其体积小，TnpB基因编辑系统可以包装成单个病毒颗粒，”马卡特说。
在CRISPR-Cas9的情况下，必要的成分必须被封装到多个病毒颗粒中，这就需要使用更高剂量的载体。
在本研究中，研究人员调查了TnpB工具治疗家族性高胆固醇血症的潜力。这种遗传性疾病的特点是胆固醇水平持续升高，全世界约有3100万人受到影响。这种情况与早发性动脉粥样硬化性心血管疾病的风险增加有关。
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